减肥药GLP-1正在成为“万能神药”

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界面新闻记者 | 唐卓雅

界面新闻编辑 | 谢欣

关于GLP-1的竞争正从降糖减重拓展到其他疾病领域。

8月1日，礼来官网显示，替尔泊肽治疗射血分数保留心衰合并肥胖患者的三期临床SUMMIT达到主要终点，心衰症状和身体限制显著改善。

具体而言，SUMMIT (NCT04847557) 是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的3期研究，比较了替尔泊肽 (5毫克、10毫克或15毫克) 与安慰剂对射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 和肥胖成人（无论是否患有 2型糖尿病）的疗效和安全性。（注：射血分数是评估心脏收缩功能的重要指标，简单来说是评估心脏收缩时把血液泵入全身的能力。射血分数保留的心衰（HFpEF）指心脏射血分数正常或接近正常（＞0.5或0.45）但有症状或体征和临床表现的心力衰竭。）

与安慰剂相比，替尔泊肽在两个主要终点方面均表现出统计学上显著的改善，以综合终点评估的心力衰竭风险降低，以及心力衰竭症状和身体限制的改善，以堪萨斯城心肌病问卷 （KCCQ）临床总结评分 （CSS）为衡量标准。

此外，所有关键次要终点均已达到，包括通过6分钟步行测试距离测量的运动能力改善、炎症标志物高敏C反应蛋白 (hsCRP) 减少以及52周时平均体重较基线减轻。对于疗效估计，替尔泊肽导致体重减轻15.7%，而安慰剂为2.2%。对于治疗方案估计，替尔泊肽导致体重减轻13.9%，而安慰剂为2.2%。

而在副作用方面，SUMMIT试验中替尔泊肽的总体安全性与之前报告的替尔泊肽研究一致。SUMMIT中报告的最常见不良事件主要是胃肠道不良事件，严重程度一般为轻度至中度。接受替尔泊肽治疗的患者最常见的不良事件是腹泻、恶心、便秘和呕吐。

实际上，礼来的替尔泊肽并非首个在心衰方面表现出治疗优势的GLP-1类药物。2023年8月，司美格鲁肽的一项3期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，接受司美格鲁肽治疗一年的同时患有肥胖和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者，体重减轻更明显，严重不良事件发生率更低。

具体而言，在体重减轻效果方面，接受司美格鲁肽治疗的患者在一年后体重平均下降了13.3%，而安慰剂组只有2.6%。接受司美格鲁肽治疗的患者的心力衰竭症状也同样有所改善。研究团队同样使用KCCQ-CSS对患者进行评估（100分表示健康状态非常好，低于25分表示状态非常差） ，接受司美格鲁肽治疗的患者评分平均提高了16.6分，而安慰剂组仅提高了8.7分。与安慰剂组相比，接受司美格鲁肽治疗的患者在完成“六分钟步行测试”方面也有显著改善，治疗组6分钟步行距离平均增加了21.5米，而安慰剂组仅增加了1.2米。

同月，《自然》杂志发表的另外一篇文章进一步指出，接受司美格鲁特治疗后，具有HFpEF肥胖表型参与者的症状，身体限制和运动功能明显改变。这些患者的获益大小与体重减轻的程度直接相关。总的来说，这些数据支持司美格鲁肽介导的体重减轻作为HFpEF肥胖表型患者的关键治疗策略。

除此之外，礼来和诺和诺德都在寻找GLP-1在降糖减重之外的潜力。目前，诺和诺德暂时领先。今年3月，美国食药监局（FDA）批准司美格鲁肽用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。而后，英国、欧盟也陆续获批该适应症。

据《中华糖尿病杂志》发表的《司美格鲁肽的临床应用研究进展》统计，司美格鲁肽除了众所周知的可以治疗糖尿病、肥胖和心血管疾病之外，还在非酒精性脂肪肝病、肾脏保护方面表现出治疗的可能性。中邮证券研报统计还显示，司美格鲁肽在多囊卵巢综合征治疗、阿尔兹海默症（AD）及帕金森病治疗、降低血脂及血压、改善神经系统等方面具有潜在价值。

其实，司美格鲁肽只是一个缩影，GLP-1这个拔电正在多个疾病领域表现出治疗潜力。除了司美格鲁肽和替尔泊肽之外，还有很多GLP-1药物在布局除了降糖减重之外的疾病领域。

目前，共有8款GLP-1药物布局了“研发黑洞”阿尔兹海默症。研发进度最快的是诺和诺德的司美格鲁肽（注射剂+口服）、利拉鲁肽以及阿斯利康的艾塞那肽；共有7款GLP-1药物布局帕金森病，阿斯利康的艾塞那肽微球研发进度领先，已处于III期临床试验阶段。

肝病治疗领域的参与者众多，共有20余款GLP-1药物针对肝病领域进行研发。其中，诺和诺德的司美格鲁肽、利拉鲁肽针对NASH（非酒精性脂肪性肝炎）以及NAFLD（非酒精性脂肪性肝病治疗）适应症的研发进度较快；阿斯利康的艾塞那肽、cotadutide分别针对脂肪肝、肝纤维化进行创新性研发布局，已进入II/III期临床试验阶段。此外，国内药企翰森药业、先为达生物、联邦制药、派格生物及华东医药也在NAFLD适应症上有所布局。

GLP-1药物似乎正在成为万能神药，但也不能忽视它的副作用。

以司美格鲁肽为例，FDA最常提及的司美格鲁肽的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等，甚至可能会出现肠梗阻、胃轻瘫等更为严重的疾病。

2023年10月，《美国医学会杂志》（JAMA）发表的一项研究显示，使用GLP-1激动剂减轻体重会增加患胰腺炎、胃轻瘫和肠梗阻的风险。研究人员指出，“鉴于这些药物的广泛使用，这些不良事件虽然罕见，但使用这些药物减肥的患者必须考虑这些不良事件。”

而礼来也在其官网写明替尔泊肽可能引发的严重副作用，包括严重胃病、严重过敏反应、低血糖、抑郁或有自杀念头、胰腺炎等等。