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界面新闻记者 | 陈杨
界面新闻编辑 | 谢欣
当地时间7月2日，跨国药企礼来（Lilly）宣布，其阿尔茨海默病（AD）新药Donanemab（商品名：Kisunla）获美国食药监局（FDA）批准，用于治疗早期症状性AD，包括轻度认知障碍（MCI）患者及患有轻度痴呆阶段的AD患者。该药也成为FDA批准的第二款减缓AD进展的药物。
AD领域向来被称为“研发坟场”。Donanemab对标的是渤健/卫材的同类新药Lecanemab（仑卡奈单抗，商品名：Leqembi、乐意保）。后者于2023年1月获FDA加速批准，7月获FDA完全批准，成为近20年来首款获FDA完全批准的AD新药。
在此之下，Donanemab同样备受关注。不过，这两款药物虽然均以AD领域主流的Aβ（β-淀粉样蛋白）假说为基础，均为抗Aβ单抗，但作用机制有所不同。
Aβ假说认为，AD患者脑部Aβ异常沉积，可能引发Tau蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱、氧化应激等系列反应，导致神经元受损，继而痴呆。因此阻止Aβ沉积被认为是可靠的治疗策略。
在人体中，Aβ经过不断聚集，会以单体、寡聚体、纤维等不同阶段状态存在，最终形成斑块。其中，寡聚体Aβ被认为是导致AD中认知功能障碍和神经退变的重要因素。
由此，该领域药物开发也靶向了不同阶段的Aβ。其中，Lecanemab高度结合可溶性Aβ原纤维，Donanemab则靶向结合N端焦谷氨酸化修饰的Aβ斑块。
本次获批，礼来提到，Donanemab是首个且唯一有限疗程的淀粉样斑块靶向疗法。当患者达到一定的淀粉样斑块清除率，即可停止用药。这也被认为可以减轻AD的治疗负担。Lecanemab则没有相关停药方案。
不过，Donanemab的上市过程并不顺利。2023年1月，FDA拒绝加速批准Donanemab。原因即是因为停药，礼来递交的2期临床TRAILBLAZER-ALZ研究中，接受至少12个月Donanemab持续治疗的患者数据有限。
4个月后，礼来于同年5月获得该药3期临床TRAILBLAZER-ALZ 2研究的阳性结果，并在6月再次递交上市申请。不过此后，该药又遭遇2次监管审批延期。今年6月，FDA还针对该药召开了外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）会议。
TRAILBLAZER-ALZ 2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组1736名受试者。试验主要终点为AD综合评定量表（iADRS）评分变化，次要终点包括临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分变化。两者均用于评估患者的认知能力和生活自理能力。
结果显示，在全人群中，相比于安慰剂组，Donanemab治疗组在iADRS和CDR-SB评分上的恶化速度分别减缓22%、29%。在低/中tau蛋白水平患者即主要分析人群中，Donanemab治疗组则将前述两个评分上的恶化速度分别减缓35%、36%。此外，在全人群中，该药相比安慰剂可以降低37%的疾病进展风险。
不过安全性方面，Donanemab被认为逊色于Lecanemab。在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，Donanemab治疗组和安慰剂组的死亡率分别为1.9%、1.1%；严重不良事件发生率分别为17.4%、15.8%。
此外，淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）是同类药物常见的副作用。Donanemab治疗组在淀粉样蛋白相关脑水肿（ARIA-E）和淀粉样蛋白相关微出血（ARIA-H）上的发生率分别为24%、19.7%，而这两个数据在安慰剂组分别为1.9%和7.4%。
Lecanemab的3期临床Clarity AD研究结果则显示，Lecanemab组和安慰剂组分别有0.7%和0.8%的参与者死亡，严重不良事件发生率分别为14.0%、11.3%。Lecanemab组ARIA-E、ARIA-H的发生率分别为12.5%、17.0%，安慰剂组分别为1.7%、8.7%。
价格方面，Donanemab价格为695.65美元/瓶，其6个月、12个月、18个月治疗费用分别为1.25万美元、3.2万美元、4.87万美元。礼来称，在接受该药物治疗的人群中，基于淀粉样斑块的清除率，分别有17%、47%、69%的患者在6个月、12个月、18个月完成治疗。相比之下，Lecanemab在美国的年治疗费用为2.65万美元。
除Donanemab，礼来还有一款同靶点的抗体疗法Remternetug在研，在全球和国内均处于临床3期阶段。
国内方面，Donanemab的新药上市申请已于2023年10月获国家药监局（NMPA）受理。2024年1月，Lecanemab已在国内获批。其定价为2508元/瓶，年治疗费用约为18万元。
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