文｜胡香赟
编辑｜海若镜
2024年，中国医药行业真的还有风口存在吗？
核酸药物是近年来快速兴起的赛道之一。但随着新冠疫情之后，由mRNA疫苗支撑起的mRNA药物市场快速萎缩，斯微生物等一众代表企业走向诉讼或裁员的终局，RNA疗法的投资热度逐渐转移向小核酸领域。
据牛氪资本统计数据，2023年，以siRNA（小干扰RNA）、ASO（反义寡核苷酸）等为代表的经验证成药效果较好的小核酸药物融资总计达到20起。
其中，伴随着诺华重磅siRNA降脂药英克司兰钠注射液首次在中国上市，“每天新增患者超200名”；以及年末时，圣因生物、瑞博生物、舶望制药等头部企业相继达成的大额BD交易，更高者潜在金额超过40亿美元，国内医药行业对小核酸药物在2024年成为新的“爆点”的期望愈发强烈。
当机会或许就在眼前，谁能拿下？
跨国药企返场，参与者就位
2023年年底开始，有关小核酸药物的关注度在国内迎来小 *** ，最直观的原因在于瑞博生物、舶望制药等相继与跨国药企达成大额合作，让行业看到了中国药企机会。
如果回看全球小核酸药物的开发史，能够观察到其与另一类“被中国企业意外抓住机会的ADC药物”相似的发展路径：都曾被MNC重押，但碍于技术壁垒、试验失败等问题相继退出。而后，重磅产品的问世重新吸引了工业界的兴趣，而中国药企凭借快速跟随式的发展，成为有力参与者。
图源：国信证券研报
从原理上看，小核酸药物通常是由几十个碱基对长度组成的单链或双链DNA/RNA，由碱基配对的方式作用于细胞内的mRNA，并通过调控蛋白质的表达实现治疗。最初，海外企业首先尝试将这种药物开发方式用于肿瘤，但由于递送、化学修饰等技术不成熟，药物进入人体内难以达到病灶，导致临床效果不佳。之后，相关管线布局转向罕见病治疗，致病机理清晰、由基因突变导致的特性使其成为适合利用小核酸技术开发的主要药物类型，从而“以低风险推进临床，快速验证靶点、批准上市”。
这也是为何全球现有的12款上市小核酸药物（不含已退市产品，包括7款ASO和5款siRNA药物），大多针对罕见病适应症的原因。
最为中国大众熟知的，便是经历“灵魂砍价”，从70万元降至3万元一针而进入国家医保的脊髓性肌肉萎缩症（ *** A）药物诺西那生钠，2023年全球销售额达到17亿美元，也是现有小核酸药物中卖得更好的一款。
后来，随着化学修饰和肝内GalNAc递送系统出现、成熟后，相关研发逐步转向肝相关的心血管及代谢等慢病，乃至中枢神经、眼科等领域。更具代表性的就是前述的英克司兰钠注射液，2020年首次获批，2023年的全球销售额已达到3.55亿美元，暴涨217%；去年8月在中国获批后，自费市场的销售量已达到诺华对其进入医保后的放量预期。
爆款在前，MNC纷纷加速布局。
比如近期，葛兰素史克（GSK）直接宣布收购美国Biotech公司Elsie Biotechnologies，推进小核酸药物开发；此外，36氪了解到，诺华在与舶望制药合作前，也曾参与海外某头部小核酸Biotech的重磅靶点BD洽谈，但败给了另一家MNC，因此加速布局而寻找其他标的，而舶望制药“是彼时进展相对较快，少数已经有相关数据的企业”。
不过，尽管MNC重新入场，在生物医药寒冬市场下，小核酸药企的生存境况未必有想象中乐观。近期在推进一场小核酸项目交易的医药FA徐瑶提到，创新药的不确定性在影响着小核酸药物赛道，“看Biotech的投资人少了”。这种不确定影响之下，已经融资/开展过大型BD交易，维持稳定现金流；或产品已经推进至临床的“之一梯队”企业，更有生存下去的希望。
从布局来看，国内头部传统药企、Biotech推进小核酸药物研发者至少超过40家。恒瑞、石药等谋求转型的老牌传统药企外，博瑞生物、圣诺医药等均为较早成立，且专注于核酸药物开发的企业；此外，艾玛生物、大睿生物、赫吉亚等2021年左右相继成立的小核酸公司，则代表了该领域的“新生力量”。
大浪淘沙，究竟哪些企业能够留下？
图源：国盛证券研报
肝外靶向，海外内竞争起点平等
MNC的返场搅动了小核酸领域的开发热情。但更深溯源去看，这类药物的“复生”得益于相关递送技术突破带来的成药可能。
小核酸在人体内的递送经由“体内循环-器官靶向-细胞摄取-内吞体逃逸-结合靶标mRNA”几个环境构成。这一过程中，首先，小核酸本身具有不稳定性，且需要到细胞质或细胞核内才能发生作用，因此存在递送效率低的情况。针对前者，可通过化学修饰加强；对于后者，可以由生物偶联、递送系统或局部注射解决，这两项内容由此成为决定小核酸能否成药的关键。
在递送系统这一更为核心的问题上，此前，GalNAc偶联技术的突破，成为重要的里程碑。
目前，全球上市的5款siRNA药物均为海外龙头小核酸企业Alnylam推出，除最早于2018年获批的家族性淀粉样多发性神经病变（TTR）产品Onpattro使用的是LNP递送系统外，其余均为GalNAc。
这是因为在皮下给药形式下，GalNAc首先能够“达到更好的药物分布效果和延长循环时间”，比如同为PCSK9靶点药物，英克司兰钠注射液相较于单抗类产品的一大卖点就在于，实现了半年一针，在需要长期服药的慢病领域极具吸引力。此外，高效靶向性带来的药物剂量减少、副作用小、安全性和耐受性更高也是其优势。
在机制清晰的情况下，布局基于GalNAc的技术平台，成为药企突围小核酸成药问题重要方向。36氪了解到，这方面，Alnylam对GalNAc递送技术的布局虽涉及GalNAc靶头、连接臂等多个门类，但“并没有一个非常基础的专利能把大家都屏蔽掉，所以不会出现一家垄断的局面”。国内企业中，圣诺医药、瑞博生物、舶望制药等都宣布对GalNAc递送技术进行相应创新，拥有自主知识产权的递送平台。
但受制于作用特性，由GalNAc修饰的小核酸药物只能在肝细胞内发挥作用，无形中限制了其适应症探索方向和潜在药物市场；另外，经济性角度，合成分子的价格“现在虽然比以前便宜，但也贵”。
因此，开发肝外靶向的递送系统，几乎已经成为全球小核酸赛道玩家的阶段性共识。
其核心问题在于寻找类GalNAc 配体或其他新的配体进行偶联修饰，比如O-十六烷基（C16）修饰的siRNA能够进入中枢神经系统、眼睛或肺部。目前，Alnylam就已搭建肝外递送配体发现平台，布局C16进行中枢神经系统递送等。
“在这方面，全球企业基本站在同一起跑线上，哪怕是海外领先的小核酸公司也处在早研阶段，能否被验证并不好说，”从事小核酸药物开发的初创企业创始人史鸣提到：“首先从机理上讲，因为全球工业界都很难在其他领域找到一个像GalNAc这样特异性的、高效的系统，这是生物学的问题。因此，如何设计递送系统、解决肝外递送不同环节上的问题，比如能否内吞、怎样进入细胞、和蛋白结合等环节都变得很重要。”
此外，在递送“是很大挑战”的前提下，还有几个问题可能需要从业者重点考虑：未来，递送可能不再是简单地针对肝、肾，或中枢神经系统，而是面向亚组织等更“精细的细胞”。仍以肝为例，除肝实质细胞（GalNAc主要应用领域）外，其它如肝肿瘤细胞等并没有很好的解决办法。“GalNAc可能通用性，但是其他的递送技术到底有多少的通用性？是否会面临每个靶点、适应症，都要开发不同递送技术的局面？这些都有待解答。”
另一方面，新靶点到最终成药不可避免地涉及转化问题，而小核酸“这一类分子的转化和工艺开发，学术界和工业界都没有像小分子或抗体那样丰富的经验”。
这一点上，徐瑶也强调了“找到合适的人”的重要性。“当时，Alnylam在自有CMC团队有几百号人的情况下，还额外使用了外部CDMO，TTR适应症弄了很长时间。早期临床试验，大家可能或多或少都做过一些，但后期经验。比如产品控制，说明合成的适合不稳定，质控很关键，这些是没有论文可供参考的。从海外挖人肯定是方向，但整体来说，有经验的人都少。”
不过，也有从业者认为，很多人“可能太纠结能不能做到像GalNAc一样的高效了”。站在市场角度，小核酸药物的突围不能只追求“科学逻辑”，寻找一些局部给药的方式，比如像在神经系统领域进行鞘内给药，也能实现不错的治疗效果。
快、稳、执行力，小核酸竞争关键词
当全球市场的竞争中几乎处在同一起跑线的背景下，应如何看待中国企业的竞争力？
“快、稳、执行力”，在部分从业看来，这是现阶段中国企业取胜的关键。史鸣认为，国内药企其实不乏宣称过使用聚合物纳米颗粒（PNP）、神经系统递送等独特递送系统的存在，但从现有披露的IND管线来看，“大部分仍然是GalNAc”，在已成药靶点和递送系统十分明确的前提下，“不再为了差异化而差异化，比谁做得更快”，或许是“卷”出一块市场的关键。
另一方面，挑准适应症是一个重要的方向。“类似于国外那种罕见病优先的开发逻辑其实非常不适合国内”。史鸣提到，他的公司也曾尝试过罕见病等创新方向的布局，但“想谈合作、且有资金的传统药企兴趣并不强烈”。
“他们会直奔产生过大额交易的方向，或心血管及代谢，甚至于慢性炎症等在国内市场份额更大的市场。尤其是慢病适应症被验证后，国内企业立刻follow，加之小核酸药成药性相对较强等特点，即使不卖海外卖，在国内或许也能找到生存空间”
徐瑶也有类似的观点。部分原因在于从审评审批角度，对于小核酸这样的“全新机制药物来说”，不同地方监管机构的审评经验，以及针对不同项目的特殊审评要求，可能都会有所不同。比如在国内，哪怕是针对渐冻症这样的快速致死性，“在很难在安全性上开先例”；在海外，美国FDA的态度可能相对开放，如何制定临床策略，顺利推进产品开发也需要仔细考量。
“递送系统和化学修饰技术、靶点选择、管线进度，团队是否有全方位经验，都会成为小核酸企业竞争的关键。与此同时，你可以不够新，但要足够稳。”
坚持原始创新，同样是部分小核酸企业的坚定选择。这既包括技术平台、作用机制上的创新，也包括适应症上的“长远目光”：in China for Global的逻辑仍然行得通。比如在国内企业中，中美瑞康覆盖的管线就涉及单基因遗传病、肿瘤、眼科等多个领域；技术平台上，公司也已搭建“Smart-TTC”小核酸药物发现与开发平台，以及SCAD（Smart Chemistry-Aided Delivery）智能化学辅助递送系统两个具有自主知识产权的技术平台，布局肝外组织递送。
与此同时，对外合作也在成为初创小核酸企业希望重点发力的内容。“只要是有现金流，未来也有临床资源的公司，我们都愿意去合作。”史鸣举例称。
在这一过程中，不仅是MNC，国内大型药企也是目标之一，但难度同样不小。史鸣等企业都提到，这方面的一个难点在于，方向确定好后，“不少老牌药企都觉得自己能做”；另一方面，很多大药企偏好做中国市场，这也意味着他们“并不愿意承担诸如罕见病等小病种的研发风险”。
“他们偏保守，真的做出一个全新的递送系统，他可能还会担心未来的毒性和副作用。因此更倾向于试验完整，甚至于说CDE马上就能接受数据、申报IND的产品，整体来说和国内药企合作还是一件比较苦难呢的事情。”
在诸多纠结之中，可以说，当下的小核酸赛道，是一个真正可供“八仙”去过海的市场。挑战，同样意味着无限机会。
（文中徐瑶、史鸣为化名）
行业Mapping：
瑞博生物：成立于2007年，致力于开发RNA干扰（RNAi）药物，是中国小核酸技术和小核酸制药产业的主要开拓者。公司建立了自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期。
目前，公司已进入小核酸药物品种的快速开发阶段，拥有8款临床品种，覆盖心血管和代谢疾病、肝病、眼科疾病领域。2024年5月，瑞博生物自主研发的靶向FXI的抗血栓siRNA药物RBD4059获欧洲药品管理局（EMA）II期临床试验许可；4月，公司自主研发的小核酸药物RBD1016注射剂用于丁型肝炎病毒（HDV）治疗的Ⅱ期临床试验获得欧洲药品管理局（EMA）批准。
维亚臻：成立于2022年，并与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals (NASDAQ: ARWR)建立战略合作关系。目前公司产品管线拥有三款处于临床研发阶段、针对心血管及代谢领域的siRNA药物。
2024年4月，维亚臻完成siRNA创新药VSA006在中国非酒精性脂肪性肝炎（NASH）II期临床试验首例患者给药。
舶望制药：成立于2021年，致力于开发新一代siRNA药物。成立至今完成总额超7亿人民币的融资，并且建立了包括多款siRNA候选药物的产品管线，适应症涵盖心血管疾病、罕见病、乙肝、自身免疫、神经系统疾病等领域。2024年1月，舶望制药与诺华达成总金额高达41.65亿美元的合作协议，合作开发多款心血管siRNA药物。
目前，舶望制药已有5个siRNA药物进入临床试验阶段，涉及心血管疾病、罕见疾病以及病毒感染领域。
恒瑞医药：公司针对慢性乙型肝炎研发的小核酸药物HRS-5635，在2023年开启了1期临床；2024年5月，宣布将启动2期临床研究，旨在评估HRS-5635注射液单独或与其他药物联合治疗慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性。
石药集团：集团的mRNA新冠疫苗产品是中国首个自主研发、获得紧急授权使用的新冠疫苗。2024年6月，石药集团开发的基于mRNA-LNP的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞注射液(SYS6020)获批临床，适应症为多发性骨髓瘤。
正大天晴：2024年4月，正大天晴药业自主研发的用于慢性乙型肝炎治疗的siRNA疗法药物TQA3038宣布已经完成1期临床研究。
君实生物：2023年4月，公司旗下适用于高脂血症治疗的siRNA药物ANGPTL3开启1期临床；2024年4月，公司自主研发的国产抗PCSK9单克隆抗体获中国国家药监局受理，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。
圣诺医药：圣诺医药（HK:02257）成立于2007年，专注于RNA疗法开发，管线聚焦于肿瘤、纤维化疾病、病毒性疾病及心血管代谢疾病。公司已有4款药物进入临床阶段，其中针对鳞状细胞原位癌和基底细胞癌的适应症的STP705药物即将进入3期临床，针对多发性实体瘤适应症的STP707药物已进入1期临床。
圣因生物：圣因生物成立于2021年，专注于开发基于RNA干扰（RNAi）技术的新型小核酸药物。现已具有自主知识产权的核酸药物化学修饰和肝内肝外递送技术平台；在研管线覆盖心脑血管及代谢疾病、免疫介导性疾病、神经系统疾病等疾病领域。2023年年底，圣因生物宣布完成超8000万美元A+轮融资。
2024年6月，圣因生物靶向补体C3蛋白的RNAi药物SGB-9768注射液获批临床；另一款与信达生物合作开发的高血压siRNA治疗药物SGB-3908也于今年5月获批临床。
大睿生物：公司成立于2021年，旨在建立自有知识产权的RAZOR™平台以开发创新颠覆性核酸药物。借助于独有的递送平台，大睿生物的核酸药物通过模块化及可编程模式的研发，主要针对代谢、中枢神经、眼科、肿瘤等疾病领域。
2023年12月，大睿生物首款自研的PCSK9 siRNA药物RN0191注射液已获批进入临床，用于治疗高胆固醇血症、混合型高脂血症以及动脉粥样硬化性心血管疾病。
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