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国内基因疗法首次递交上市申请，疗效怎么样？

界面新闻记者 | 陈杨

界面新闻编辑 | 谢欣

7月24日，国内基因疗法公司信念医药宣布，其BBM-H901注射液用于治疗血友病B成年患者的新药上市申请（NDA）已获国家药监局（NMPA）受理。

由此，该产品成为国内首个递交NDA的基因疗法，也是国内AAV（腺相关病毒）基因治疗领域首款递交NDA的药物。2022年，该药已进入NMPA“突破性治疗品种”名单。

BBM-H901此前已进行了注册临床研究（CTR20212816）III期试验。该试验是一项多中心、单臂、开放、单次给药注册临床研究，旨在评估单次静脉输注BBM-H901在≥18岁且内源性凝血因子Ⅸ（FⅨ）活性≤2 IU/dL（即≤2%）的血友病B患者中的安全性和有效性。

信念医药称，截至目前，III期确证性研究阶段的所有受试者均已完成给药后52周访视，该注册研究的安全性和有效性均达到预期。

国家药监局药审中心（CDE）药物临床试验登记与信息公示平台显示，CTR20212816是一项国内试验，共有9家医疗机构参与，共招募32名受试者。主要研究者为张磊，他是中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）主任医师。

血友病是一种罕见遗传性出血性疾病，主要由凝血因子Ⅷ或Ⅸ基因突变引起。自发出血可能是由于患者凝血因子Ⅷ活性显著降低（血友病A）或因子Ⅸ活性显著降低（血友病B）导致，关节和肌肉反复出血可导致终身残疾。

其中，血友病B约占15%-20%。据世界血友病联合会数据，全球有超过3.8万血友病B患者。

当下，血友病的标准疗法是凝血因子替代治疗，患者需要终生反复注射血浆源性制品或重组凝血因子来维持凝血功能。由此，“从源头上”一次治愈血友病的基因疗法成为研发热点。

BBM-H901的治疗思路是“基因补偿”，即“缺什么基因就补充什么”。该药以AAV为载体，过静脉给药将FIX基因导入血友病B患者的体内，从而提高并长期维持患者的凝血因子水平。

在今年6月的第32届国际血栓与止血学会大会（ISTH）上，信念医药公布了BBM-H901 IIT研究（研究者发起的临床研究）的长期随访数据。10例受试者在输注BBM-H901后，随访时间为3.0-4.5年，各时间点平均FIX活性＞30%。

其中，9例受试者FIX持续稳定较高表达，未发生出血事件，年化出血率（ABR）为0，且完全停止了外源性FIX产品的替代治疗。研究期间，无死亡、无严重不良事件、无血栓栓塞事件、无FⅨ抑制物阳性的不良事件发生，长期随访期间无转氨酶异常的不良事件发生。

不过，需要注意的是，并非所有血友病患者都适用于基因治疗。如儿童患者、肝功能明显异常者，以及对所采用的载体存在高滴度天然中和抗体者，目前均不是合适的目标患者。

此外，罕见病药物在国内尤其面临商业化困境。多位罕见病、基因疗法公司人士向界面新闻表示，在产品商业化上会考虑和大药企合作，而不是自己来卖。

2023年10月，信念医药和武田达成合作，后者获得BBM-H901在华的独家商业化权益。在此之前，武田已有多款罕见病药物在中国获批，在罕见血液病领域也有不少布局，如血友病药物重组凝血因子Ⅷ、血友病个体化治疗管理软件myPKFiT等。

而对于这款产品的未来定价，相关方面并未予以回应。不过实际上，全球已有3款血友病基因疗法获批上市，且定价屡创新高，但销售却都不及预期。其中，BioMarin的Roctavian和CLS/uniQure的Hemgenix在2022年先后上市，分别用于治疗A型、B型血友病。两者也为AVV基因疗法，基于“一针治愈”的长期收益，定价分别为290万美元、350万美元。

但它们的销售情况都远低于预期。BioMarin曾预计Roctavian 2023年销售额为0.5-1.5亿美元，但其当年仅卖出350万美元。

科动生物联合创始人魏东曾向界面新闻分析，这或是因为市场上已有多种凝血Ⅷ因子、Ⅸ因子等可及的蛋白替代疗法，药企推广全新的基因疗法时，在患者和医生等多层面都会存在“转换成本”。

今年4月，辉瑞的血友病B基因治疗产品Beqvez在美获批，成为这家跨国药企（MNC）在美获批的首个基因疗法，售价也为350万美元。

对于血友病基因疗法的商业化前景，华毅乐健联合创始人、CEO吴凤岚此前告诉界面新闻，虽然率先上市的两个产品销售表现不佳，但她也在观察辉瑞Beqvez的销售情况。因为前两家算是中小型公司，而辉瑞等MNC在注册准入和销售方面的能力更加强大。